基于肠促胰素的血糖管控：未来 50 年的发展

肠促十二指肠素（Incretin）是一类在食物营养物质物质激发下，由大肠内新陈雌激素蛋白小分子新陈雌激素的雌激素，可通过促成β蛋白的十二指肠岛素新陈雌激素、抑制α蛋白不适当的十二指肠升牛奶素新陈雌激素、延缓胃排空及抑制食欲等多个唯一可加入机体高血压稳态了系统。

在只不过的十年里，基于肠促十二指肠素的用毒药用毒药，都有十二指肠高高血压素样酶 1（GLP-1）多肽抑制和二酶基酶酶（DPP-4）衍生物，不够佳了对 2 同型冠心病的整体监管。现阶段的用毒药自由选择都有长效 GLP-1 多肽抑制、GLP-1 酰胺和根基十二指肠岛素以固定比例复合的混搭抗生素以及皮下内嵌的可仍然输注 GLP-1 多肽抑制的微同型割裂涡轮。

更进一步，低剂量或吸入 GLP-1 酰胺有也许带入真实世界。此外，低剂量促 GLP-1 新陈雌激素剂如通过 G 多肽酪氨酸多肽、氘法尼醇 X 多肽（FXR）以及 G 多肽酪氨酸胆汁酸应答多肽（TGR5）现阶段仍在研究工作阶段。

GLP-1 与其它循环系统雌激素如 YY 酶、十二指肠高高血压素、胃泌素、依赖性促十二指肠岛素（GIP）、肠促十二指肠酶酶、十二指肠泌素，肾脏活性肠酶（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶应答酶（PACAP）的结合也许减小 GLP-1 减小高血压和运动量的现象。基于肠促十二指肠素用毒药在其它领域的应用也受到越来越多的关注，如 1 同型冠心病、牛奶雌激素异常、肥大、多囊卵巢遗传性、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑脑性病变等全面性。

因此，在更进一步几年基于肠促十二指肠素的用毒药也许这不涵盖 2 同型冠心病。这篇文章是 Diabetologia 杂志「更进一步 50 年」活动评论系列里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促十二指肠素用毒药的「前世和今世」

基于肠促十二指肠素用毒药的转型是降牛奶新用毒药根基研究工作更加成功且不具近现代的例子。在体内研究工作里面注意到，低剂量和低剂量后十二指肠岛素新陈雌激素的减小量不同，随后注意到这一现象的情况是肠促十二指肠素 GIP 和 GLP-1 的起着。研究工作者小分子和提纯了这些酶雌激素并通过低剂量至 2 同型冠心病高血压，由此注意到了 GLP-1 的降牛奶活性。后来，DPP-4 衍生物被确认为提高不可逆 GLP-1 的有效唯一可。

今天，有不同类同型的 DPP-4 衍生物可以选用，尽管其结构上和毒药代凝聚态大为差异，但这些氟化物的毒药效学物理性质和流行病学大体上相似。各种 GLP-1 酰胺已选用不同的缩短模式（如交换、脂肪酸侧链、共价酪氨酸大分子以及提纯基于微球的缓效抗生素）。

一般而言，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要操控餐后高血压）和长效（24 小时具备活性、主要操控和水高血压及下降餐后高血压波动）两种抗生素。不同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 衍生物的物理性质使得基于肠促十二指肠岛素的用毒药不够为独创。

基于肠促十二指肠素用毒药的脆弱性：现阶段都能见到的

GLP-1 多肽抑制领域早先的转型主要集里面在长效抗生素（即每周或不够长时长注射一次）和不够加便捷的给毒药系统及注射钱的设备。现阶段，各种一周一次 GLP-1 多肽抑制从不曾被应运而生或处于流行病学试验阶段。鉴于其用毒药窗狭小，下定义为降牛奶物理性质和胃大肠副起着相互间的平衡，相比之下现有的氟化物，更进一步的长效 GLP-1 多肽抑制大幅度提高治果而副起着下降确实不太也许。

其它都有皮下内嵌的微同型割裂涡轮，都能连续 6 个月或不够长时长拘押艾塞那酶。另外，有些国家有 GLP-1 酰胺和根基十二指肠岛素以固定比例混搭的复合剂。这种混搭抗生素与个别氟化物相比之下优势在于整体上能不够好地操控牛奶化血红多肽（HbA1c）且较 GLP-1 多肽抑制单毒药用毒药麻木副起着出新现数万人不够低。

与开发长效氟化物/抗生素的转型趋势相对应，进一步探究其用毒药潜力甚至短效 GLP-1 酰胺对于操控餐后高血压也将带入最近。更进一步氟化物的放射性较短效抗生素不够短至少 1 ~2 h，这些氟化物也许作为长效 GLP-1 多肽抑制或酰胺对根基十二指肠岛素用毒药的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是麻木和呕吐的出新现数万人不够高。现阶段，一周一次的低剂量 DPP-4 衍生物也正在研究工作里面。

基于肠促十二指肠素用毒药的脆弱性：现阶段还不曾见到的

给毒药的新唯一可

低剂量 GLP-1 都能无论如何使高血压恢复正常，且 GLP-1 酰胺不具很强的降高血压现象，但皮射仍不用使许多高血压高血压恢复正常。经过DPP-4 衍生物用毒药，HbA1c

其它给毒药步骤都有：吸入抗生素，但肺脏里面 GLP-1 的发散增殖现象也许限制这种步骤；口腔或直肠给毒药，只不过从不曾大为探究，但不太也许在流行病学实践里面应用；GLP-1 直接离开体内肺脏（如腹腔或低剂量）的给毒药唯一可在更进一步也许需进一步探究。

增强不可逆 GLP-1 新陈雌激素是更进一步特别探究的手段。现阶段针对大肠 L 蛋白 G 多肽酪氨酸多肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段前提都能操控高血压，但操控高血压有效的氟化物安全性差。其它自由选择都有营养物质先为承受，主要是氨基酸成分。事实上，美容移植手术不可逆 GLP-1 浓度减小了约 5 – 10 倍，这尖锐支持激发不可逆 GLP-1 新陈雌激素的理论依据，但是现阶段还不曾注意到期望的激发 L 蛋白新陈雌激素 GLP-1 的步骤。

可以想象，在更进一步 50 年，基因用毒药也许超出一个相当多的流行病学应用高度。通过基因用毒药技术，十二指肠高高血压素原通过基因用毒药技术（如利用腺病毒）转移到其它类同型的蛋白也许会导致不可逆 GLP-1 新陈雌激素增多。

GIP 多肽抑制和阿司匹林

由于其都能增强餐后激发十二指肠岛素新陈雌激素的生理起着，GIP 已被认为作为一个潜在的降牛奶用毒药。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 同型冠心病高血压里面促十二指肠岛素新陈雌激素起着这不突出，甚至有报导 GIP 都能减小十二指肠高高血压素高度。在高高血压豚鼠里面，化学修饰的 GIP 酰胺不具一定的降高血压现象，但这不会在 2 同型冠心病高血压里面顺利进行试验。

同时，在啮齿类豚鼠里面，GIP 阿司匹林都能不够佳十二指肠岛坦率企图肥大转型，但同样地，这类化物也唯不曾在冠心病或肥大高血压里面顺利进行试验。鉴于 GIP 在促成十二指肠岛素新陈雌激素和脂肪沉积全面性存有大部分相反的现象，我们不用应有 GIP 多肽抑制或阿司匹林能发挥用毒药起着。

双/多肽

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类雌激素也有降牛奶起着。在豚鼠里面，应答十二指肠高高血压素多肽都能不够佳肥大和十二指肠岛素抵抗。虽然 GIP 和十二指肠高高血压素在 2 同型冠心病和肥大高血压里面的流行病学用毒药里面确实这不会发挥出新够大的结论，但在不久的将来这些雌激素与 GLP-1 借助于也许带入一种新的用毒药手段。通过产生混搭酶，各种多肽可以多肽应答或阻断。如胃泌酸了系统素不至少能应答 GLP-1 也能应答十二指肠高高血压素多肽。混搭酶的小分子选用毒药对不同多肽的可塑性最优化。

三重抑制可作应用于 GLP-1、GIP 和十二指肠高高血压素多肽。前提来说，重新组建酶的起着应很差，然而，由于变异雌激素起着的复杂性以及每种酶副起着的叠加，修改混搭酶结构上使运动量和高血压操控超出最佳物理性质仍不具一定的挑战。另外的一个挑战是流行病学前研究工作向流行病学研究工作的并存，由于存有生境的差异，在体内里面需修改与不同多肽可塑性相互间的平衡以超出最佳物理性质。

来自大肠的其它用毒药用毒药靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为不可或缺的不具肠促十二指肠素起着的雌激素，其它大肠来源的物质也加入了牛奶和高能量稳态了系统，从而带入更进一步的用毒药靶点。如来源于 L 蛋白的雌激素酶 YY（PYY）不具很强的抑制食欲的现象，也许为用毒药肥大和 2 同型冠心病提供另外的唯一可。相反，由胃ε蛋白新陈雌激素的GABA，都能促成食人。

因此，酪氨酸GABA的起着也许带入减小运动量的有效手段。其他循环系统雌激素，如胃泌素、十二指肠泌素、胆管收缩素、肾脏活性肠酶以及垂体腺苷酸环化酶应答酶在生理浓度下可以激发十二指肠岛素新陈雌激素。因此，前提这些雌激素可以应用于 2 同型冠心病的用毒药。

早先有研究工作表明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度减小和高血压不够佳有关，也许是通过蛋白内大肠内新陈雌激素 L 蛋白的 FXR 和 TGR5 发挥起着。因此，这些多肽也也许带入通过减小 GLP-1 的新陈雌激素超出用毒药目的的潜在靶点。最后，越来越多的结论表明大肠芽孢的改变都能负面影响十二指肠岛坦率和雌激素。因此，了系统大肠细菌的组成也也许带入更进一步 2 同型冠心病的用毒药手段。

从美容移植手术用毒药经验里面注意到的用毒药用毒药手段

有大量 2 同型冠心病高血压通过矫正使冠心病缓和，因此，有医生提出新矫正可以作为 2 同型冠心病高血压甚至一些病态肥大高血压的有利的用毒药手段。但顾及介入用毒药城外移植手术期的死亡数万人就会、吸收过多及其它并发症，我们这不认为在更进一步 50 年美容移植手术将继续转型带入一种相当多应用用毒药大步骤。然而，现阶段的美容移植手术都能指导之后的研究工作，即复制术后体内的的雌激素变化情况的用毒药用毒药手段。

到即便如此，研究工作重点在于肠促十二指肠素 GIP 和 GLP-1。探究美容移植手术冠心病缓和的选择性也许适度确定其它潜在的保守用毒药手段的各种因素。这些选择性都有循环系统雌激素新陈雌激素的改变、胃大肠吸收和胆汁酸新陈雌激素以及大肠芽孢的变化。此外，大肠新陈雌激素的蛋白因子，如成纤维蛋白生长因子 19 和 21，也许蛋白内美容移植手术高血压的不够佳。选用免疫学步骤找到移植手术导致其它因子的变化也许会进一步帮助不够佳高血压和运动量。

基于肠促十二指肠素用毒药的安全问题

关于诱导心动过速（至少 GLP-1 多肽抑制）的仍然安全性，引发十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆管炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在就会就有路透社。然而，在这全面性数据最后仍标示出出新较好的就会收益比。

基于肠促十二指肠素用毒药的更进一步结氘病

现阶段，基于肠促十二指肠素的用毒药主要涵盖 2 同型冠心病，但各种研究工作从不曾标示出出新这些用毒药在其它结氘病全面性有不够为开阔的脆弱性。基于肠促十二指肠素用毒药更进一步的一个确切结氘病为牛奶耐量毁坏（IGT）或和水高血压毁坏（IFG）。就有路透社对于肥大和牛奶雌激素毁坏的成年人，GLP-1 多肽抑制都能先为防冠心病的引发，用毒药时长至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提示 DPP-4 衍生物对牛奶雌激素紊乱的变异有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 这不会公认为真正的疾病，因而也不会正因如此的用毒药用毒药指征，这也是这类成年人用毒药用毒药的主要阻碍。鉴于冠心病和 IFG/IGT 的下定义大为主观，这种较实际上的分类步骤在更进一步需思考。

妊娠期冠心病病史的妇女、多囊卵巢遗传性妇女、其它 2 同型冠心病的高危成年人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也也许从肠促十二指肠素用毒药里面获益。

现阶段，肥大的引发和流行从不曾超出了流行病的往往。GLP-1 多肽抑制早先在大部分国家被准许应用于用毒药肥大，之后也有不够多这全面性的应用。GLP-1 多肽抑制现有的剂量和剂同型能否减小运动量将证明其为肥大的献身用毒药步骤。这种用毒药的潜在益处（仍然运动量减小、企图冠心病和冠心病并发症都有心肾脏事件）需在大同型流行病学实验里面进一步的试验。但疾病最初的成年人发挥出新的益处也许这不在晚期组织损坏从不曾转型到与此相反时出新现。

早先的一些研究工作表明，可以作为 1 同型冠心病高血压十二指肠岛素用毒药的辅助用毒药不够佳高血压高血压操控。这种重新组建用毒药在更进一步 50 年究竟都能继续选用还将一般来说在其它全面性究竟特别一提的是，如免疫用毒药或了系统十二指肠岛素给毒药系统。

基于肠促十二指肠素用毒药的各种心肾脏结局的研究工作现阶段正在顺利进行。如果这些研究工作%-有心肾脏全面性的获益，即使高血压不会突出差异，基于肠促十二指肠素的用毒药也许在冠心病用毒药里面应用相当多。然而，到即便如此已完成的心肾脏结局试验不曾标示出出新 DPP-4 衍生物有突出的心脏保护起着，大部分情况也许是研究工作的设计、治疗自由选择和试验持续时长的局限性。仍然用毒药或 GLP-1 酰胺究竟也发挥如此现在还唯不清楚。

最后，脑脑性病变更进一步也许带入基于肠促十二指肠素用毒药的一个结氘病。大量的研究工作证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑脑性疾病的豚鼠里面病理学和功能得到不够佳。早先，也有路透社帕金森病高血压的潜意识和运动障碍也大为不够佳，从而提示基于肠促十二指肠素疗法在这一领域的用毒药潜力。

如何进一步提高肠促十二指肠素领域更进一步的研究工作？

自 GLP-1 首次确认为十二指肠岛素促泌剂已只不过 30 年。许多生理学的接触和用毒药步骤来自于一些根基研究工作。然而，有关 GLP-1 相当多的生物学现象里面许多新问题将在更进一步得到答案。更进一步 50 年，我们希望见到不够多基于 GLP-1 及相关酶物理性质的用毒药步骤，随着结氘病的范城外扩大而依然至少限于降牛奶用毒药，根据高血压的需自由选择最佳的用毒药步骤。只不过从不曾出新现了许多令人惊叹的结果，更进一步一些意料之外的注意到也许不够加促成该领域的进一步转型。

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编辑： 杨茜